阻击细胞因子风暴——托珠单抗[朗读]

据新安晚报报道，2020年 2月18日，安徽省卫健委和中国科学技术大学举行共建公共卫生联合实验室签约仪式。值得关注的是，中国科学技术大学生命科学与医学部执行部长、生命科学学院执行院长薛天表示：新型冠状病毒肺炎重症病人致死很多是因为体内的细胞因子风暴（也叫炎症风暴）。研究显示，一款名为托珠单抗的药很可能有效阻断细胞因子风暴。薛天还表示，一项多中心随机临床对照实验已经在安徽省内五家中心进行，旨在研究托珠单抗在新型冠状病毒肺炎（covid-19）中的有效性和安全性。这个实验从2020年2月13日注册之后已经开始迅速展开。
https://pic.baikemy.com/obj/project-l-cdn/apgc/notice/2020-02-26/70eb6ddf-0e6d-4e3b-9168-00d3c7901a3b.png "image"
看到这里，读者可能会问什么是细胞因子风暴？托珠单抗是一种什么药？托珠单抗是否对阻止细胞因子风暴有效？托珠单抗安全性如何呢？下面，让我们详细了解一下托珠单抗。
细胞因子风暴（也称炎症风暴），是由感染、药物或某些疾病引起的免疫系统过度激活，引起体液中多种细胞因子如肿瘤坏死因子α（tnf-α）、白细胞介素1（il-1）、白细胞介素6（il-6）、白细胞介素12（il-12）、单核细胞趋化蛋白1（mcp-1）和白细胞介素（il-8）等大量产生的现象，是引起急性呼吸窘迫综合征和多脏器衰竭的重要原因。细胞因子风暴在sars、mers和covid-19中都是导致患者死亡的重要原因，在本次covid-19疫情中，与2003年sars病毒不同，有些病人早期发病并不十分凶险，甚至症状轻微，但后期突然会有一个加速，病人很快进入一种多脏器功能衰竭的状态，其原因就是病人的体内可能启动了炎症细胞因子风暴。
https://pic.baikemy.com/obj/project-l-cdn/apgc/notice/2020-03-02/3b399e66-c6da-4624-9b65-11f3a4f24bb9.png "image"
在介绍托珠单抗之前，我们先要了解一下il-6。il-6是具有多效和冗余功能活性的细胞因子，由多种类型的细胞产生，主要由巨噬细胞产生，其具有局部的旁分泌功能，可以调节全身的生理和病理过程，如诱导分泌免疫球蛋白，激活t细胞，诱导分泌肝脏急性反应蛋白及刺激红细胞生成。il-6还与一些疾病的发病机制相关，包括炎性疾病、骨质疏松症及肿瘤。il-6还可调节多种细胞的生长与分化，具有调节免疫应答、急性期反应及造血功能，并在机体的抗感染免疫反应中起重要作用。il-6是细胞因子风暴中十分重要的一种细胞因子，其可以作为评价细胞因子风暴中疾病严重程度和预后指标的生物标志物。也就说，如果能够抑制il-6，也就意味着在一定程度上控制了细胞因子风暴。
托珠单抗是免疫球蛋白igg1亚型的重组人源化抗人il-6受体单克隆抗体，是一种il-6的抑制剂。托珠单抗可以特异性结合可溶性及膜结合的il-6受体（sil-6r和mil-6 r），并抑制sil-6r和mil-6r介导的信号传导。大量的研究结果表明，il-6是一种细胞因子风暴的合适靶分子。单独给药托珠单抗，可以快速改善细胞因子释放综合征，对血清中细胞因子如il-6、il-8、白细胞介素10（il-10）和mcp-1的表达水平产生影响。
https://pic.baikemy.com/obj/project-l-cdn/apgc/notice/2020-03-02/06d4977e-2c99-480f-8064-2cff742bd93c.png "image"
目前，托珠单抗被批准的适应证为：托珠单抗与甲氨蝶呤（mtx）或其他抗风湿药物联用，用于治疗对改善病情的抗风湿药物治疗应答不足的中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者。
使用托珠单抗可能出现以下不良反应：
感染：严重感染（其中一些含致死性结局）包括肺炎、蜂窝织炎、带状疱疹、胃肠炎、憩室炎、脓毒症、细菌性关节炎。
胃肠穿孔：一般将胃肠穿孔报告为憩室炎并发症（包括全身化脓性腹膜炎、下消化道穿孔、瘘和脓肿）。
输液反应：在输液期间发生的主要不良反应为高血压发作，而在完成输液24小时内发生的主要不良反应为头痛和皮肤反应（如皮疹，荨麻疹）。这些反应不影响治疗。
其他：可见免疫原性、恶性肿瘤、中性粒细胞降低、血小板降低、肝酶升高、血脂参数升高等不良反应。
使用托珠单抗应注意下列问题：
超敏反应：最早可发生在托珠单抗的首次输注。使用托珠单抗治疗期间如发生速发超敏反应，应立即采取适当的治疗。如发生速发超敏反应或其他严重超敏反应，应立即停止托珠单抗，并永久终止托珠单抗治疗。
活动期肝病和肝功能损伤应用托珠单抗，特别是合用甲氨蝶呤时，可能会使转氨酶升高。所以需慎重考虑对有活动期肝病或肝功能损伤的患者进行治疗。
病毒激活：治疗类风湿关节炎时，可致病毒激活（如乙型肝炎病毒）。
脱髓鞘病，应警惕患者中出现的中枢脱髓鞘病发作的潜在征象。
在治疗过程中以及治疗后3个月内，女性必须采取有效的避孕措施。除非有明确的医学需要，在孕妇中不应使用托珠单抗。
判断是否继续/终止哺乳或是继续/终止托珠单抗治疗，需要权衡母乳喂养对婴儿及托珠单抗治疗对哺乳妇女之间的利弊。
使用托珠单抗的严重感染率在65岁及以上的患者高于年龄低于65岁的患者。由于老年人群的感染率一般较高，给老年人治疗时应慎重。
[1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知：化学药和生物制品卷.2015年版.北京：中国医药科技出版社，2017。
[2] 熊方武，余传隆，白秋江，等.中国临床药物大辞典：化学药卷.北京：中国医药科技出版社，2018。
[3] https://news.ifeng.com/c/7uadc0r0k48。