慢性细菌性前列腺炎的治疗[朗读]

前列腺炎是一组临床综合征，已被美国国立卫生研究院 (nih) 分为以下几个不同的实体：急性细菌性前列腺炎（abp；i 类）、慢性细菌性前列腺炎（cbp；ii 类）、慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征（cp/cpps），炎症型（iiia类）和非炎症型（iiib类），以及无症状的炎症性前列腺炎（iv类）。cbp 是本综述的重点，其特征是慢性或复发性泌尿生殖系统症状，并有证据表明由同一微生物引起的前列腺感染持续至少 3 个月。
临床表现。
cbp 可发生于任何年龄的男性，但最常见于 50 岁以下的男性 [ 3 ]。患有 cbp 的男性可能会出现反复/间歇性刺激性排尿症状（尿频、尿急和夜尿）、梗阻症状（犹豫、滴尿、慢流和潴留）和/或排尿困难。有些人可能会感到会阴、下腹部、睾丸、阴茎疼痛或不适，偶尔还会出现性功能障碍（性高潮障碍和血精症）。也可能出现低烧等全身症状。前列腺炎的症状与良性前列腺增生 (bph) 的症状重叠。之前对门诊医生进行的一项调查发现，排尿困难可将慢性前列腺炎与 bph 区分开来（慢性前列腺炎就诊 20%，bph 就诊 2%）.一些患有 cbp 的男性在就诊时没有症状，但有复发性尿路感染 (uti) 的病史。从患有 cbp 的男性尿液中反复分离出相同的生物体，有时甚至在患者没有症状时也是如此。
来自慢性前列腺炎协作研究网络 (cpcrn) 的 nih 慢性前列腺炎症状指数 (cpsi) 是经过验证的问卷，通常用于评估患有慢性前列腺炎的男性的症状严重程度（可在http://www.prostatitis.org/symptomindex.html 获取） ).尽管它最常用于 cp/cpps 患者，但 nih cpsi 也被研究用于测量患者对 cbp 治疗的反应。
流行病学。
在针对 20 至 79 岁男性的基于人群的研究中，前列腺炎的总体患病率约为 8.2%，估计范围为 2.2% 至 9.7%。前列腺炎约占 18 岁及以上男性所有门诊就诊的 5%，其中包括 8% 的泌尿科医生就诊和 1% 的初级保健医生就诊 [ 6 ]。在美国，每年估计有 200 万人次就诊诊断出前列腺炎，并且是 18 至 50 岁男性中最常见的泌尿生殖系统诊断。在出现前列腺炎症状的男性中，仅约 10% 的前列腺液细菌培养呈阳性 [ 7 ]。在患有 abp 的男性中，大约 10% 会发展为 cbp.总体而言，4 % 至 14% 的出现前列腺炎症状的男性可能患有 cbp
风险因素。
cbp 可在前列腺急性细菌感染发作后发生。获得 abp 的危险因素包括易患泌尿生殖系统感染的功能或解剖异常、长期留置和间歇性膀胱导尿以及前列腺活检。因此，围手术期抗菌药物预防适用于所有接受经直肠前列腺活检的患者（通常在 24 小时内给予氟喹诺酮类药物）。抗生素耐药性是经直肠前列腺活检后 abp 的一个重要危险因素，尽管进行了抗生素预防.此外，与 hiv 感染相关的免疫抑制是令人烦恼的下尿路症状的危险因素，包括由前列腺感染引起的症状。
除了 abp 之外，cbp 的风险因素尚未确定。在一项对 480 名患有 abp 的男性进行的回顾性研究中，与从 abp 进展到 cbp 相关的因素是糖尿病、既往操作（即前列腺活检、导管插入术、尿动力学检查和前列腺癌发作前 4 周内的经尿道前列腺切除术 (turp)） abp），不接受膀胱造口术来管理 abp，以及导尿术。
微生物学。
cbp 最常见的病原体是革兰氏阴性杆菌。大肠杆菌引起约 75% 至 80% 的病例。其他常见报道的病原体包括肠球菌属、肠杆菌科（如奇异变形杆菌、克雷伯菌属）和非发酵革兰氏阴性杆菌（如铜绿假单胞菌）。某些生物体，包括葡萄球菌、链球菌、棒状杆菌属、沙眼衣原体、解脲支原体、阴道毛滴虫，生殖支原体、人型支原体和淋病奈瑟菌与 cbp 相关，但由于存在于尿液菌群中，它们代表真正的病原体还是在尿液样本中检测到的非病原体仍存在争议.在这些生物体中，葡萄球菌和链球菌已被更广泛地接受为病原体。衣原体和淋病的潜在致病作用物种得到研究的支持，这些研究发现由这些物种引起的性传播感染可以感染一些男性的前列腺，导致前列腺特异性抗原 (psa) 水平升高。在具有潜在免疫缺陷的个体（例如感染 hiv 的个体）中，慢性前列腺炎可能由结核分枝杆菌和念珠菌引起，很少见的球孢子菌、皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌和新型隐球菌可能是原因，但这些通常无痛地出现。
诊断。
cbp 的初步评估应包括病史、前列腺检查、尿液排尿试验以及尿液分析和尿液培养。在前列腺检查中，一些患者可能会注意到前列腺肥大、压痛、下垂和/或结节。精液分析、psa 水平和经直肠超声引导下的活检并非专门用于诊断 cbp。并非所有患者都存在提示感染和炎症的实验室检查结果，例如升高的血清白细胞和炎症标志物。
尿液排尿试验和培养。
被许多人描述为诊断 cbp 的金标准的传统排尿测试是 meares-stamey 四玻璃测试。该测试包括在第一杯中收集最初排泄的 5-10 毫升尿液样本（vb1，尿道样本），在第二杯中收集中段尿液样本（vb2，膀胱样本），数字按摩后任何表达的前列腺分泌物第三个玻璃杯中的前列腺（eps，前列腺样本），以及第四个玻璃杯中随后排泄的尿液样本（vb3，前列腺样本）。如果仅在前列腺样本（eps 和 vb3）培养物中鉴定出病原体，或者鉴定出的水平比尿道和膀胱样本（vb1 和 vb2）培养物的水平高 10 倍，则诊断为细菌性前列腺炎。此外，vb3 中每个高倍视野的白细胞超过 10 个提示 cbp
然而，之前对泌尿科医师的一项调查表明，四杯试验可能不会在临床实践中经常使用，即使进行了试验，该试验的结果似乎对抗生素治疗的选择影响有限。相反，有 cbp 病史和症状的男性通常接受口服抗生素疗程的经验性治疗，如果对抗生素治疗有反应，则可以确认 cbp 的假定诊断.然而，经验性治疗对诊断提出了挑战，因为服用抗生素的人的培养结果可能呈阴性，而且，尚不清楚在停止使用抗生素后应等待多长时间才能获得培养物以确认治愈。四杯测试的一种更简单、合理的替代方法是改进的两杯测试，其中比较按摩后尿液样本 (vb3) 和按摩前膀胱尿液样本 (vb2) 的培养物。该测试执行起来不那么麻烦，并且与 4 玻璃测试具有很强的一致性。
管理。
cbp 治疗的基石是使用在前列腺中具有良好组织渗透性的药物进行口服抗菌治疗。在这里，我们回顾了抗菌剂的选择和治疗持续时间，以及其他治疗方案，包括局部注射抗菌剂、手术、慢性抗生素预防和利用噬菌体的新兴疗法。
口服抗菌治疗 抗菌剂渗透到前列腺组织中，在没有已知的分泌或主动转运机制的情况下，大概只允许被动扩散穿过循环和前列腺间质之间的屏障 [ 28 ]].因此，允许具有高脂溶性和不结合蛋白质的抗微生物剂实现对前列腺组织和液体的充分渗透。此外，通过药物的解离常数 (pka) 测量的电离度和从血浆到前列腺液的 ph 梯度也会影响药物进入和前列腺中的离子捕获。鉴于前列腺液通常比血浆酸性更强，具有碱性 pka 的药物在前列腺液中的电离程度要高于在血浆中的电离程度。因此，这些药物比具有酸性 pka 的药物更容易在前列腺中达到高浓度[ 28、29 ]。然而，当前列腺发炎时，前列腺液会变得相对碱性 [ 18].总体而言，发现对前列腺液和组织具有良好至极佳渗透性的药物包括氟喹诺酮类、磺胺类、四环素类、大环内酯类、妥布霉素、奈替米星和呋喃妥因 [ 28 ]。同一类药物实现的前列腺组织渗透可能在一定程度上有所不同。在最近的药代动力学分析中，磷霉素已显示在未发炎的前列腺中达到合理的浓度。同样，哌拉西林-他唑巴坦也被发现可达到足够的前列腺内浓度。
初步治疗。
抗菌药物的选择应以分离出的病原体的药敏试验和药物穿透前列腺的能力为指导。氟喹诺酮类药物具有良好的前列腺渗透性，因此被广泛认为是一线治疗药物，除非确认或强烈怀疑耐药性。不同的口服氟喹诺酮类药物在临床和微生物学疗效和安全性方面具有可比性，这是基于对 2196 名 cbp 患者评估抗生素治疗的 18 项随机试验的系统评价的综合证据.本综述中比较的氟喹诺酮类药物包括环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星（氧氟沙星的左旋异构体）、洛美沙星和普卢利沙星。这些药物在给药 4 至 6 周后，在 6 个月时达到了约 70% 至 90% 的临床成功率（定义为症状治愈或改善），病原体根除率在 67% 至 81% 之间 [ 34 ].值得注意的是，在本系统评价中包含的一项非盲随机试验中，发现在口服抗生素疗法（普卢利沙星）中添加营养补充剂（棕棕（锯棕榈）、产孢乳杆菌（一种益生菌）和熊果苷）可改善症状优于单独使用抗生素治疗。
口服抗生素治疗的最佳持续时间尚未明确定义。评估抗生素对 cbp 疗效的临床试验中使用的持续时间通常为 4 至 12 周 [ 34 ]。欧洲泌尿外科协会 (eau) 建议持续 4 至 6 周。达到根除病原体和防止复发通常需要 6 至 12 周的较长疗程，而短于 4 周的疗程与较高的复发风险相关。有必要仔细监测长期抗生素治疗的潜在不良反应，例如艰难梭菌-相关的腹泻、肌腱病（肌腱炎和肌腱断裂，尤其是老年人）和氟喹诺酮类药物的中枢神经系统毒性。
如果病原体对氟喹诺酮类药物耐药，或者如果患者不能耐受长期使用氟喹诺酮类药物或过敏，甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑是一种合理的替代药物。然而，由于与氟喹诺酮相比，甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑在前列腺中的组织穿透效率较低，因此可能需要更长的疗程（通常为 6 周或更长时间）才能发挥临床疗效 [ 34 ]。此外，肠杆菌科对氟喹诺酮类和甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑的耐药率不断增加[ 37、38、39].在这种情况下，应根据药敏试验考虑使用 β-内酰胺类药物（如头孢菌素）和四环素类药物（如多西环素）。
然而，这些常用抗生素的用途越来越受到多药耐药 (mdr)、产超广谱 β-内酰胺酶 (esbl) 肠杆菌科细菌发病率上升的限制[ 2、40、41 ]。磷霉素正在成为治疗由产生 mdr esbl 的病原体引起的 cbp 的一种选择。来自回顾性和前瞻性队列的数据表明，由磷霉素每天 3 克，持续 1 周，然后每 2 天 3 克，持续 6-12 周的口服方案可达到 50% 至 77% 的临床治愈率，并且mdr 病原体的病原体根除率 >50% [ 42,43].头孢西丁是由难以治疗的产 esbl 病原体引起的 cbp 的另一个考虑因素。在最近一项针对 23 名产 esbl肠杆菌科细菌对氟喹诺酮类和甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑耐药的前列腺炎患者（包括 14 名 cbp 患者）的前瞻性研究中，以头孢西丁为基础的抗生素治疗达到了 77% 的临床治愈率（22 名患者中有 17 名患者)，6 个月时病原体根除率为 47%（19 名患者中有 9 名）[ 44 ]。然而，头孢西丁的使用可能受到其药代动力学（每 6 小时给药一次）和诱导 β 内酰胺酶表达的倾向的限制。迫切需要有关磷霉素、头孢西丁和其他药物的有效性和安全性的更多数据，以告知治疗由 mdr 细菌引起的 cbp
对于沙眼衣原体和生殖支原体等细胞内和性传播生物体，通常建议使用四环素类药物（如多西环素、米诺环素）和大环内酯类药物（如阿奇霉素、红霉素、克拉霉素），因为它们对这些生物体的有效性及其穿透前列腺的能力[ 33,45 ];其他选择包括普卢利沙星、左氧氟沙星和氧氟沙星 [34、45 ]。甲硝唑适用于阴道毛滴虫感染患者[ 33、45 ]。
复发管理。
口服抗生素治疗后，25% 至 50% 的患者会复发或复发 cbp ]。复发可能是由于抗菌素耐药性的发展（由于细菌毒力因素，如生物膜的产生、前列腺的功能或解剖异常、患者不依从治疗，以及降低口服抗菌剂生物利用度的药物相互作用。例如，氟喹诺酮耐药性已被证明更常发生在前列腺较大或排尿后残留尿量增加的男性中 [ 48 ]].前列腺结石还可能降低抗菌治疗的疗效，并促进抗菌素耐药性的发展。在一个包含 101 名患者的前瞻性队列中，前列腺结石的存在与微生物根除率较低、抗菌治疗后复发率较高以及症状改善减少有关 [ 49 ]。此外，长期以来一直有人认为，导致抗生素治疗难治性 cbp 的细菌可能在受生物膜保护的环境中存活[ 50、51、52 ]。近期研究表明，引起cbp的细菌菌株中有很大一部分能够产生生物膜，前列腺钙化也与细菌生物膜钙化有关[53 ]。产生生物膜的细菌菌株也与较差的治疗临床反应有关 [ 47 ]。此外，尽管抗生素治疗时间延长，但精囊中的细菌隔离也可能导致前列腺感染的持续存在或复发 [ 54 ]。
如果发生复发，应重复进行尿培养，如果结果呈阳性，则采用之前对患者有效的口服抗菌药物进行再治疗是合适的（例如，重复氟喹诺酮类药物治疗）[ 17 ]。如果初始治疗持续 4 周或更短时间，则可能需要更长的治疗时间（例如，6 周或更长时间）才能达到临床治愈。但是，如果在尿培养中发现耐药病原体，则应根据药敏试验选择替代药物。可以考虑前面提到的选择，如磷霉素和头孢西丁。还提出了联合抗生素治疗 [ 48,55,56]，但目前支持这种方法的证据有限。产生生物膜的细菌菌株可能需要长期治疗方案，尤其是使用能够达到高细胞内浓度并抑制生物膜产生的抗生素，例如大环内酯类 [ 30 ]。最后，应考虑影像学评估潜在并发症，包括前列腺结石和脓肿[ 49、57 ]。
慢性抗生素预防。
对于似乎对抗生素治疗有反应但症状持续或复发且在停止抗生素治疗后尿培养呈阳性的患者，可以使用长期、低剂量的每日预防性抗生素作为抑制疗法以防止症状发作 [ 2,18,58,59 ]。在症状发作期间进行间歇性抗生素治疗是一种替代策略 [ 17,58 ]。尽管目前缺乏支持数据，但在临床实践中经常对尽管接受抗生素治疗但仍患有持续性或复发性前列腺感染的男性进行慢性口服抗生素抑制 [ 2,18 ]].这种方法似乎普遍有效，只要可以维持抑制 [ 17 ]。合适的选择包括呋喃妥因、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑、乌洛托品、氟喹诺酮类、头孢菌素类、四环素类或任何先前对分离的病原体有效的药物。鉴于这种疗法的慢性性质，通常首选副作用较少的药物 [ 59 ]。根据我们的经验，许多以前与症状复发作斗争的患者已经通过长期低剂量预防性使用乌洛托品联合维生素 c 补充剂得到了很好的控制。然而，现有文献中并未充分记录甲胺疗法预防的长期效用 [ 60 ]。
局部抗菌注射。
一些团体已经提议将抗菌药物直接注射到前列腺中。与口服疗法相比，这种方法可以提高前列腺内的药物浓度，从而提高临床和微生物学疗效。局部注射还有缩短治疗时间的潜在好处，从而降低耐药性和治疗副作用的风险。此外，口服给药时不能穿透前列腺的抗微生物剂可用于这种靶向易感病原体的方法。在一项针对 50 名 cbp 患者的随机对照试验中，随机接受局部注射的患者与接受肌肉注射的患者相比，症状评分和细菌根除率显着改善（治愈率分别为 33.3% 和 5%）[ p <0.05])。[ 61 ]。在 77 名可能患有 cbp 的患者的回顾性队列中，局部注射抗菌药物与改善的 nih cpsi 评分相似 [ 62 ]。我们认为，在口服抗菌药物治疗失败的难治性病例中，局部注射抗菌药物是一种合理的考虑方法。然而，在建议在临床实践中更广泛地采用之前，需要更多的数据来评估局部注射与口服治疗在更大更广泛的患者样本中的疗效和安全性。
手术干预。
手术在 cbp 治疗中的作用仍然有限。一般来说，手术仅适用于口服抗菌药物治疗失败的难治性病例，尤其是在出现前列腺脓肿或结石等并发症和全身感染后[ 17、18、46、58、59 ]。经尿道去除前列腺组织，通过 turp、根治性 turp 去除腺体直至真包膜，或经尿道前列腺汽化 (tuvp)，可以解决排尿后残留尿量增加、引流前列腺脓肿和去除前列腺结石窝藏细菌感染 [ 17,18,46,59,63 ]。然而，turp 和根治性 turp 特别具有损伤邻近器官和后尿道狭窄的风险。在出现复发性脓毒症的极少数情况下，可能需要进行根治性前列腺切除术 [ 46 ]。根治性前列腺切除术包括去除精囊，尽管抗生素治疗时间延长，但已发现精囊会隔离细菌导致前列腺感染复发 [ 46、54 ]。
目前，只有有限的数据可用于告知 cbp 手术治疗方案的有效性和安全性。最近进行的一项系统评价评估了慢性前列腺炎手术干预的证据基础 [ 64].该综述包括 16 项研究（12 个病例系列和 4 篇综述文章）和总共 131 名接受手术干预的 nih ii 类和 iii 类前列腺炎患者。在这些患者中，110 例接受了电灼 turp 治疗，21 例接受了根治性前列腺切除术，其中 6 例通过腹腔镜方法，4 例通过机器人根治性前列腺切除术，11 例通过常规开放根治性前列腺切除术。几乎所有患者在手术前都接受过药物治疗，5 名 turp 患者和 12 名根治性前列腺切除术患者也接受过手术干预。在接受 turp 的患者中，78 名患者 (70%) 报告“治愈”，16 名患者 (15%) 改善，16 名患者 (15%) 无变化。在接受根治性前列腺切除术的患者中，20 名患者 (95%) 的前列腺炎症状完全消失，其余患者最初没有症状，但 4 个月后出现轻度排尿困难。任何纳入的研究均未报告术中或术后并发症 [64 ]。虽然这些研究表明手术可能对口服抗生素治疗无效的 cbp 患者有益，但仍需要进一步的证据，尤其是来自随机对照试验的证据，以及针对 cbp 人群的特定证据，为临床决策提供信息。
一些作者建议，手术切除受感染的前列腺组织以及局部注射抗菌药物，应该是 cbp 男性对一线口服抗菌药物无效的二线治疗选择，慢性口服抗生素抑制可被视为第三种治疗方案。-行选项 [ 59 ]。在缺乏确凿证据的情况下，我们建议在与个体患者共同决策时讨论每种选择的潜在益处和风险（例如，根治性 turp 的组织瘢痕形成）。
噬菌体疗法。
鉴于口服抗菌药物治疗后抗菌药物耐药性增加和频繁复发，cbp患者迫切需要新的治疗方法。噬菌体疗法正在成为由抗生素耐药生物体引起的 cbp 的一种新型治疗选择。噬菌体疗法利用噬菌体，这些病毒可以选择性地感染和杀死细菌，包括那些对抗生素产生抗药性的细菌。至关重要的是，噬菌体可以穿透细菌产生的生物膜。如前所述，生物膜可以防止抗生素渗透并促进抗生素耐药性的发展.最近的数据表明，噬菌体与免疫系统的细胞相互作用，这些相互作用导致免疫调节作用，主要是抗炎作用 [ 69 ]。因此，噬菌体介导的免疫调节作用可能有助于减少所有形式前列腺炎的炎症。此外，根据已证明的噬菌体跨其他实体器官上皮细胞层的转胞吞作用，有人假设噬菌体可以穿过前列腺的上皮细胞[ 67、70 ]].如果这个假设是正确的，那么噬菌体可能在阻止前列腺炎症和癌变中发挥重要作用。细菌感染可在前列腺中诱发炎症微环境，进而破坏前列腺上皮细胞的正常分化并导致前列腺癌的假定前驱病变的发展，例如增殖性炎性萎缩和前列腺上皮内瘤变。因此，噬菌体可能通过在前列腺内发挥免疫调节作用，有助于维持前列腺的免疫稳态和预防前列腺癌。
噬菌体治疗 cbp 的早期数据是积极的。在一组 27 名先前抗生素治疗失败并在弗罗茨瓦夫噬菌体治疗中心接受平均 47 天噬菌体治疗的 cbp 患者中，13 名患者 (48%) 在两次连续的 eps 细菌培养中未检测到病原体至少相隔 2 周。另外六名患者在一种 eps 培养物中没有检测到病原体。对于数量不详的患者，还提到了显着减少前列腺炎症状、改善 nih cpsi 评分、减少 eps 白细胞计数、减少前列腺体积和改善最大尿流率。没有观察到明显的副作用。注意到直肠内噬菌体给药可获得最佳结果.在撰写本文时，噬菌体疗法正在一项随机、安慰剂对照、双盲临床试验中进行评估，该试验比较了噬菌体疗法、抗生素疗法和安慰剂对 97 名计划接受 turp 并伴有 uti 的患者的疗效。需要来自该试验和进一步研究的证据，以告知采用噬菌体疗法治疗 cbp 和其他类型的 uti
cp/cpps 疗法。
由于患有 cbp 的男性和患有 cp/cpps 的男性通常表现出相似的症状（后者更为普遍），因此我们在此也简要强调 cp/cpps 的常见管理选项。cp/cpps 在临床上主要通过排尿症状和骨盆/会阴疼痛来定义。与 cbp 相比，cp/cpps 的治疗选择不太明确。选项包括 α 受体阻滞剂（如坦索罗辛）、抗生素（如氟喹诺酮类）、抗炎药、非那雄胺、植物疗法和神经调节剂，通常采用多模式方法。非药物选择，包括盆底物理治疗、社会心理咨询、针灸和体外冲击波治疗，也可能通过减轻前列腺炎症状使一些患者受益。
结论。
总之，口服抗菌药物治疗仍然是 cbp 治疗的基础。然而，氟喹诺酮类和甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑等常规抗菌剂的用途越来越受到抗菌素耐药性上升的限制。我们的审查强调明确需要进一步、更明确的证据来证明对常规口服抗菌药物无效的 cbp 治疗方案的有效性和安全性，包括使用磷霉素等替代药物、直接向前列腺注射抗菌药物、手术干预等turp、根治性 turp、tuvp 和根治性前列腺切除术、慢性口服抗生素抑制和噬菌体疗法。迫切需要此类证据来优化管理难治性 cbp 患者的临床决策。